تشير الدراسات التي أجريت على الحيوانات إلى أن دواء الجلوكوما يظهر نتائج واعدة ضد الأمراض التنكسية العصبية
وقد تبين أن دواء يستخدم عادة لعلاج الجلوكوما في أسماك الزرد والفئران يحمي من تراكم بروتين تاو في الدماغ، والذي يسبب أشكالا مختلفة من الخرف ومتورط في مرض الزهايمر.
توفر أسماك الزرد طريقة أكثر فعالية وواقعية لفحص مركبات الأدوية مقارنة باستخدام مزارع الخلايا، التي تعمل بشكل مختلف تمامًا عن الكائنات الحية آنا لوبيز راميريز
قام الباحثون في معهد أبحاث الخرف بالمملكة المتحدة بجامعة كامبريدج بفحص أكثر من 1400 مركب دوائي معتمد سريريًا باستخدام أسماك الزرد المعدلة وراثيًا لجعلها تحاكي ما يسمى باعتلالات التاووباثي. واكتشفوا أن الأدوية المعروفة باسم مثبطات الأنهيدراز الكربونيك – والتي يعد دواء الجلوكوما الميثازولاميد أحدها – تعمل على إزالة تراكم تاو وتقليل علامات المرض في أسماك الزرد والفئران التي تحمل الأشكال الطافرة من تاو التي تسبب الخرف البشري.
اعتلالات التاووباثي هي أمراض تنكس عصبي تتميز بتراكم بروتين تاو في الدماغ داخل الخلايا العصبية. وتشمل هذه أشكال الخرف، ومرض بيك، والشلل فوق النووي التدريجي، حيث يُعتقد أن تاو هو المحرك الرئيسي للمرض، ومرض الزهايمر والاعتلال الدماغي المؤلم المزمن (التنكس العصبي الناجم عن صدمات الرأس المتكررة، كما ورد في لاعبي كرة القدم والرجبي). حيث يكون تراكم تاو أحد نتائج المرض ولكنه يؤدي إلى انحطاط أنسجة المخ.
ولم يتم إحراز تقدم يذكر في العثور على أدوية فعالة لعلاج هذه الحالات. أحد الخيارات هو إعادة استخدام الأدوية الموجودة. ومع ذلك، فإن فحص الأدوية – حيث يتم اختبار المركبات ضد نماذج المرض – يتم عادةً في مزارع الخلايا، ولكنها لا تلتقط العديد من خصائص تراكم تاو في الكائن الحي.
للتغلب على هذه المشكلة، لجأ فريق كامبريدج إلى نماذج أسماك الزرد التي قاموا بتطويرها سابقًا. تنمو أسماك الزرد حتى مرحلة النضج وتكون قادرة على التكاثر خلال شهرين إلى ثلاثة أشهر وإنتاج أعداد كبيرة من النسل. باستخدام التلاعب الجيني، من الممكن محاكاة الأمراض التي تصيب الإنسان، حيث أن العديد من الجينات المسؤولة عن الأمراض التي تصيب الإنسان غالبًا ما يكون لها ما يعادلها في سمك الزرد.
وفي دراسة نشرت اليوم في الطبيعة والبيولوجيا الكيميائيةقام البروفيسور ديفيد روبنشتاين والدكتورة أنجيلين فليمنج وزملاؤه بتصميم نموذج لاعتلال التاووباثي في أسماك الزرد وقاموا بفحص 1437 مركبًا دوائيًا. تمت الموافقة سريريًا على كل من هذه المركبات لعلاج أمراض أخرى.
وقالت الدكتورة آنا لوبيز راميريز من معهد كامبريدج للأبحاث الطبية، قسم علم وظائف الأعضاء والتنمية وعلم الأعصاب ومعهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة بجامعة كامبريدج، المؤلف الأول المشارك: “توفر أسماك الزرد طريقة أكثر فعالية وواقعية لفحص الأدوية”. المركبات بدلاً من استخدام مزارع الخلايا، التي تعمل بشكل مختلف تمامًا عن الكائنات الحية، كما أنها تمكننا من القيام بذلك على نطاق واسع، وهو أمر غير ممكن أو أخلاقي في الحيوانات الكبيرة مثل الفئران.
وباستخدام هذا النهج، أظهر الفريق أن تثبيط الإنزيم المعروف باسم الأنهيدراز الكربونيك – وهو مهم لتنظيم مستويات الحموضة في الخلايا – ساعد الخلية على التخلص من تراكم بروتين تاو. لقد فعلت ذلك عن طريق التسبب في انتقال الليزوزومات – “محارق الخلية” – إلى سطح الخلية، حيث تندمج مع غشاء الخلية و”يبصق” تاو.
عندما اختبر الفريق الميثازولاميد على الفئران التي تم تعديلها وراثيا لتحمل طفرة P301S المسببة للأمراض البشرية في تاو، مما يؤدي إلى التراكم التدريجي لمجموعات تاو في الدماغ، وجدوا أن أولئك الذين عولجوا بالدواء كان أداؤهم أفضل في مهام الذاكرة. وأظهر تحسنًا في الأداء المعرفي مقارنةً بالفئران غير المعالجة.
وأظهر تحليل أدمغة الفئران أن لديها بالفعل عددًا أقل من تجمعات تاو، وبالتالي انخفاضًا أقل في خلايا المخ، مقارنة بالفئران غير المعالجة.
وقالت الزميلة المشاركة في الدراسة، الدكتورة فرح صديقي، من معهد كامبريدج للأبحاث الطبية ومعهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة: “كنا متحمسين لرؤية دراساتنا على الفئران أن الميثازولاميد يقلل مستويات تاو في الدماغ ويحمي من تراكمه بشكل أكبر”. وهذا يؤكد ما أظهرناه عند فحص مثبطات الأنهيدراز الكربونية باستخدام نماذج الزرد من اعتلالات التاووباثي.
وقال البروفيسور روبنشتاين من معهد أبحاث الخرف في المملكة المتحدة ومعهد كامبريدج للأبحاث الطبية بجامعة كامبريدج: “يظهر الميثازولاميد واعدًا كدواء تشتد الحاجة إليه للمساعدة في منع تراكم بروتينات تاو الخطيرة في الدماغ. على الرغم من أننا” لقد نظرنا فقط في آثاره على أسماك الزرد والفئران، لذلك ما زلنا في الأيام الأولى، فنحن على الأقل نعرف مدى سلامة هذا الدواء على المرضى، وهذا سيمكننا من الانتقال إلى التجارب السريرية بشكل أسرع بكثير مما قد نتوقعه عادة إذا بدأنا من الصفر بمركب دوائي غير معروف.
“يوضح هذا كيف يمكننا استخدام الزرد لاختبار ما إذا كان من الممكن إعادة استخدام الأدوية الموجودة لمعالجة أمراض مختلفة، مما قد يؤدي إلى تسريع عملية اكتشاف الأدوية بشكل كبير.”
ويأمل الفريق في اختبار الميثازولاميد على نماذج مرضية مختلفة، بما في ذلك الأمراض الأكثر شيوعًا التي تتميز بتراكم البروتينات المعرضة للتراكم، مثل مرض هنتنغتون ومرض باركنسون.
مرجع
لوبيز، A & صديقي، FH وآخرون. يعمل تثبيط الأنهيدراز الكربوني على تحسين سمية تاو عن طريق إفراز تاو المعزز. نات كيم بيو؛ 31 أكتوبر 2024؛ دوى: 10.1038/s41589'024 -01762-7
